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Se considera una enfermedad neurometabólica o aciduria orgánica cerebral es decir una enfermedad del metabolismo cuyo órgano diana es el cerebro, con síntomas principalmente neurológicos.
La Aciduria Glutárica tipo 1 (GAT AGT) es un trastorno poco frecuente, que se engloba dentro de los errores congénitos del metabolismo de los ácidos orgánicos (OOA) o acidurias orgánicas.
Se considera una enfermedad neurometabólica o aciduria orgánica cerebral es decir una enfermedad del metabolismo cuyo órgano diana es el cerebro, con síntomas principalmente neurológicos.
La aciduria glutárica tipo 1 se manifiesta principalmente en el sistema nervioso central, con síntomas neurológicos que suelen incluir trastornos del movimiento, retraso en el desarrollo psicomotor y, en casos graves, daño cerebral irreversible. Los síntomas pueden aparecer en la infancia y agravarse si no se diagnostican y tratan a tiempo. Aunque algunos pacientes pueden no mostrar síntomas en los primeros años de vida, la enfermedad a menudo se desencadena durante episodios de enfermedad febril o estrés metabólico.
La causa de la GA-1 son las mutaciones en el gen GCDH, localizado en 19p13.2, que da las instrucciones de una proteína de la matriz mitocondrial dependiente del flavin-adenina-dinucleótidopara para producir la enzima glutaril-CoA deshidrogenasa que se encuentra en la mitocondria, hígado, riñón, fibroblastos y leucocitos; que se encarga de la deshidrogenación del glutaril-CoA y de la descarboxilación del glutaconil-CoA a crotonil-CoA, implicada en las vías catabólicas de la L-lisina, L-hidroxilisina y L-triptófano; que se encuentran en todas las comidas que contienen proteínas.
Las mutaciones más prevalentes en España son: R402W (actividad enzimática casi nula, alta concentración de metabolitos), A293T (actividad enzimática casi nula, alta concentración de metabolitos), V400M (actividad enzimática residual, excrección leve de metabolitos), R227P (actividad enzimática residual, excrección leve de metabolitos).
En las personas con GA-1 la enzima intramitocondrial glutaril-CoA deshidrogenasa, no funciona bien o no se produce en absoluto; esto provoca la degradación incompleta de la lisina, triptófano e hidrolisina, que da lugar a niveles elevados del ácido glutárico, ácido 3-hidroxiglutárico, ácido glutacónico y glutarilcarnitina C5D5, que no pueden eliminarse y se acumulan en la sangre y la orina. Pueden afectar a la salud, el crecimiento, desarrollo y el aprendizaje.
Una ingesta superior de lisina según tolerancia individual, o debido al catabolismo durante episodios agudos de enfermedad, fiebre, intervención quirúrgica o reacción vacunal; aumentan los niveles de lisina en el cerebro y en consecuencia de los metabolitos AG, 3-OH-AG y Glutaril-CoA.
La barrera hematoencefálica «atrapa» estos metabolitos, que al acumularse afectan negativamente al metabolismo energético cerebral.
El acúmulo a nivel cerebral de estos metabolitos produce daño neurológico.
Se aprecia con frecuencia un aumento de la excrección de ácidos dicarboxílicos, 2-oxoglutarato y succinato, indicativos de disfunción mitocondrial. *2
Habitualmente las personas con GA-1 aparentemente están sanas, pero la acumulación de los tóxicos unido a diferentes procesos (situaciones que provocan estrés metabólico), puede causar episodios graves llamados crisis metabólicas.
El cuerpo está en equilibrio (homeóstasis), pero durante estos procesos el equilibrio se rompe, se aumenta la degradación de las proteínas, y se liberan los aminoácidos (incluídos lisina y triptófano) por la vía defectuosa; al tener la enfermedad, no tienen la enzima para degradarlos, y se acumulan los productos intermedios de esta reacción, que actúan como un tóxico que puede provocar un deterioro clínico o crisis metabólica y dañan el cerebro.
A nivel neuropatológico, las crisis encefalopáticas durante el desarrollo cerebral (habitualmente en los 6 primeros años de vida) provocan una lesión bilateral estriatal (núcleo caudado y putamen); o se desarrolla insidiosamente sin crisis clínicamente aparente. La causa de la disfunción neurológica no ha sido bien comprendida hasta el momento.
La crisis aguda encefalopática causa discapacidad neurológica permanente severa, particularmente un trastorno del movimiento. Sin embargo, con un tratamiento agresivo temprano pueden prevenirse las complicaciones neurológicas.
Los pacientes menores de 6 años de edad están en mayor riesgo de daño neurológico por lo que el tratamiento de los niños debe ser muy cuidadoso. El tratamiento tiene como objetivo minimizar la acumulación de metabolitos tóxicos mediante la prevención de la degradación de proteínas y promover su excreción con el uso de carnitina.
Las variantes de inicio agudo e inicio insidioso se manifiestan durante los primeros seis años de vida, mientras que los individuos con inicio tardío con frecuencia se manifiesta durante la adolescencia o la edad adulta*1.
La crisis aguda encefalopática causa discapacidad neurológica permanente severa, particularmente un trastorno del movimiento. Sin embargo, con un tratamiento agresivo temprano pueden prevenirse las complicaciones neurológicas.
Los pacientes menores de 6 años de edad están en mayor riesgo de daño neurológico por lo que el tratamiento de los niños debe ser muy cuidadoso. El tratamiento tiene como objetivo minimizar la acumulación de metabolitos tóxicos mediante la prevención de la degradación de proteínas y promover su excreción con el uso de carnitina.
Incidencia en el mundo estimada de 1:110.000. *1 y *2
Incidencia en España entre 1:40000-50000 en comunidades como Galicia y Madrid.
Se conocen cinco poblaciones con una mayor frecuencia de portadores (hasta 1:10) e incidencia (hasta 1:250)
El pronóstico depende de un diagnóstico a tiempo y de un manejo y tratamiento adecuados, tanto el tratamiento estándar como de emergencia. Ahora se considera una enfermedad tratable. En general, si el tratamiento comienza antes de tener síntomas, los niños con GA1 crecerán y se desarrollarán con normalidad.
Si no se trata de manera inmediata y adecuada, puede causar daño neurológico, que causará mayor riesgo de problemas médicos. El 80-90% de los afectados que no reciban tratamiento, desarrollarán una crisis encefalopática durante el periodo de mayor vulnerabilidad, entre los 3-36 meses; debido a una enfermedad, fiebre, intervención quirúrgica o reacción vacunal. El daño afecta principalmente al control del movimiento muscular voluntario.
Algunas personas solo se ven levemente afectadas, mientras que otras tienen problemas graves. En la mayoría de los casos, los signos y síntomas aparecen por primera vez en la infancia o la primera infancia, pero en un pequeño número de individuos afectados, el trastorno se vuelve aparente por primera vez en la adolescencia o la edad adulta, o permanecen asintomáticos o con mínimas alteraciones neurológicas.
Clasificación según el inicio clínico:
Se han descrito dos fenotipos bioquímicos según la excreción urinaria de metabolitos anormales, con el mismo riesgo de desarrollar daño estriatal si no se realiza el tratamiento adecuado:
Los bebés que se identifican en la prueba del talón (cribado metabólico) en el recién nacido, pueden comenzar el tratamiento antes de que comiencen los signos, y el 80-90% no desarrollarán ningún síntoma.
La gravedad de GA-1 varía mucho para cada individuo. Los síntomas y el tratamiento varían en diferentes personas con la misma enfermedad; generalmente comienzan en la infancia o la niñez temprana, pero a veces los síntomas comienzan en la adolescencia o la edad adulta y puede presentar muchos de estos signos o ninguno. En algunos casos, no desarrolla ningún síntoma, incluso si no recibe tratamiento, y solo se detectan después de diagnosticar a un hermano o hermana, o de forma casual.
Si GA1 no se trata, generalmente como resultado de una enfermedad aguda, una infección, fiebre, vacuna o intervención quirúrgica por lo general, el 80 ó 90% de los bebes desarrollarán trastornos neurológicos entre los 3 y 36 meses de edad; después de una descompensación metabólica causará una crisis encefalopática aguda, con daño grave de los ganglios basales, disminución del tono muscular (hipotonía), pérdida de las habilidades motoras y convulsiones que dan lugar a lesiones del núcleo estriado con distonía secundaria grave y en ocasiones hemorragia subdural y retiniana.
Los síntomas pueden ser difíciles de evaluar:
El estrés repetido en el cuerpo (como infección y fiebre) puede causar que los síntomas empeoren.
Algunos estudios han demostrado que la capacidad intelectual de una persona con GA1, incluso si no se trata, no se ve afectada.
A los seis años de edad y con el tratamiento apropiado, el riesgo de crisis encefalopática disminuye.
En algunos pacientes, se desarrolla gradualmente una hipotonía y distonía sin ninguna crisis encefalopática, que es conocida como de aparición tardía o de aparición insidiosa. Pueden presentar síntomas neurológicos no específicos tales como cefaleas, vértigo, marcha atáxica transitoria, habilidades motoras finas reducidas, o desmayos después de hacer ejercicio, pero no desarrollan daño del núcleo estriado.
Recomendación número 3
Fuerte recomendación para: En niños con hemorragia Subdural (incluida la sospecha del síndrome de bebé sacudido) y / o colecciones de fluido bitemporal que sugieren hipoplasia frontotemporal y / o quistes aracnoideos, se recomienda un estudio diagnóstico utilizando el algoritmo para el estudio diagnóstico dirigido.
Nivel de evidencia Moderado SIGN 2+ a 4. Consistencia de evidencia moderada
Relevancia clínica Alta*1
Declaración 2:
El hallazgo de hemorragia subdural generalmente se acompaña de otras anormalidades radiológicas características de AG-I (por ejemplo hipoplasia frontotemporal, espacios de líquido cefalorraquídeo ensanchados etc). El hallazgo aislado de hemorragia subdural sin estas anormalidades características no es sugerente de AG-I per se y no debería llevar a un estudio diagnóstico dirigido. *1
El tratamiento tiene como objetivo mantener las concentraciones de ácido glutárico y derivados bajos, que han demostrado reducir la frecuencia de crisis encefalopáticas agudas y trastornos del movimiento (frecuencia anterior 80-90%, ahora 10-20%). Y en consecuencia, en los diagnosticados de forma temprana, la morbilidad y mortalidad.
El tratamiento debe iniciarse cuando exista una gran sospecha de GA1, antes de la confirmación del diagnóstico mediante análisis de enzimas y / o mutaciones. Sin embargo, el tratamiento después del inicio de los síntomas, es menos efectivo. El tratamiento es individualizado, adaptándose a las características de cada niño, lo que puede recomendarse para algunos niños para otros no es adecuado. El tratamiento dietético es mas flexible después de los 6 años de edad y debe ser supervisado por centros metabólicos especializados.
El desarrollo y evaluación de planes de tratamiento, el entrenamiento y educación de los individuos afectados y sus familias, y evitar efectos adversos del tratamiento dietético (por ejemplo malnutrición, retraso del crecimiento) requieren la experiencia de centros metabólicos especializados, incluyendo especialistas en enfermedades metabólicas heredadas, consejo genético, nutricionistas, enfermeras, fisopterapeutas, terapeutas ocupacionales, logopedas, psicólogos, y trabajadores sociales. El seguimiento regular en centros expertos en metabolismo aumenta significativamente la probabilidad de un curso de la enfermedad asintomático. *1
Se sugiere que la terapia temprana con glucosa intravenosa, durante las enfermedades en los dos primeros años de vida, es la única intervención claramente neuroprotectora en GA1*1
Las principales complicaciones neurológicas de la AG-I son el desarrollo de trastorno del movimiento distónico y hemorragia subdural. También hay frecuencia aumentada de epilepsia.
Recomendación número 10
Fuerte recomendación: Complicaciones neurológicas (epilepsia, desorden del movimiento) o neuroquirúrgicas (hemorragia subdural) deben ser atendidas por un neuropediatra y/o neurocirujano, en colaboración con el especialista en metabolismo.
Nivel de evidencia: moderado SIGN level 2- a 3
Relevancia clínica: Alta
DISTONÍA
Los individuos que se adhieren a las recomendaciones de tratamiento raramente desarrollan distonía (5%), mientras que la no adherencia al tratamiento aumenta la tasa a un 44% y la no adherencia al tratamiento de emergencia aumenta la tasa al 100%. *1
Los trastornos del movimiento en GA-I son muy difíciles de tratar, y existe poca evidencia en cuanto a la efectividad de diferentes fármacos. Estudios previos han demostrado que el baclofeno y las benzodiazepinas son beneficiosos en la mayoría de los pacientes sintomáticos y se recomiendan para el tratamiento de primera línea. El uso de ácido valproico debe evitarse.
Los niños con distonía severa o estatus distónico, pueden tener una demanda de energía aumentada a pesar del tratamiento con medicamentos y la inmovilidad. Los individuos con distonía necesitan supervisión dietética intensiva para adaptar la ingesta de energía y evitar el catabolismo. Además están en riesgo de neumonía por aspiración y malnutrición si sufren discinesias orofaciales.
HEMORRAGIA SUBDURAL
En algunos casos se han observado hemorragias subdurales incluso en los diagnosticados por cribado neonatal. Puede aparecer espontáneamente o ante un traumatismo leve, importante tenerlo en cuenta ante la sospecha de maltrato.
Recomendación número 4
Fuerte recomendación para: La hemorragia subdural generalmente se encuentra en combinación con otras anomalías neurorradiológicas características para GA-I hipoplasia frontotemporal, espacios de CSF ampliados, etc. La hemorragia subdural aislada sin estas anormalidades características per se no es sugestivo de GA-I y no lleva a un diagnóstico dirigido.
Nivel de evidencia de alto a moderado SIGN 2++ a 4. Consistencia de evidencia moderada
Relevancia clínica alta *1
EPILEPSIA
El riesgo de epilepsia está aumentado en AG-I, se ha descrito en un 7% de los pacientes. Las crisis pueden ser el primer o único síntoma de la enfermedad. Las crisis epilépticas aisladas pueden ocurrir durante las crisis encefalopáticas. También se han evaluado casos de espasmos infantiles e hipsarrtimia en ausencia de encefalopatía. Los movimientos distónicos pueden ser malinterpretados como crisis epilépticas. Ningún estudio ha analizado la eficacia de los fármacos antiepilépticos en AG-I. Sin embargo, como se ha mencionado previamente, el valproato y la vigabatrina se deben evitar. La elección del fármaco antiepiléptico debe derivarse de la semiología de las crisis epilépticas y de los patrones específicos del electroencefalograma.
INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA
Existe la posibilidad de insuficiencia renal crónica en el 20-25% de los adultos mayores de 20 años y con menor frecuencia insuficiencia renal aguda por síndrome nefrótico o hemolítico urémico. *2
CANCER CEREBRAL
Existe bibliografía sobre casos de niños y adultos con neoplasias cerebrales, pero no hay evidencia de que los afectados con AG1 sean más susceptibles de presentar este tipo de tumores. *2
El diagnóstico precoz permite una reducción de los afectados que sufren crisis encefalopáticas, posibilitando el consejo genético para la prevención o detección precoz de nuevos casos familiares.
Si los resultados sugieren un diagnóstico positivo, debe iniciarse sin demora el tratamiento, sin esperar al análisis genético.
Cuando se obtiene el diagnóstico definitivo, las familias deben recibir una formación intensiva por un especialista en enfermedades metabólicas, en cuanto al diagnóstico, tratamiento, pronóstico, en el manejo dietético y farmacoterapia para iniciar el tratamiento de mantenimiento.
El manejo a largo plazo se debe realizar en un centro metabólico especializado (CSUR de referencia para esta enfermedad) en colaboración con hospitales infantiles externos, pediatras del centro de salud (vacunas, revisiones rutinarias), centros de atención o rehabilitación especializados, grupos de apoyo a familias de individuos con GA1 (intercambio de experiencias)…Sería adecuado que las familias recibieran la información por escrito con los detalles sobre el tratamiento de emergencia y el contacto del centro metabólico. Es importante reconocer los síntomas que indican catabolismo y se les debe dar una introducción al tratamiento de emergencia de forma escalonada.
Recomendación número 1
Fuerte recomendación para: Cuando se sospecha de GA-I, los estudios diagnóstico, el desarrollo de planes de tratamiento, la información apropiada y la capacitación de las personas afectadas y sus familias, deben tener lugar en centros especializados en metabolismo. Las personas afectadas deben ser transferidas a dichos centros sin demora.
Nivel de evidencia: Un estudio (SIGN nivel 2 ++) tiene demostrado efecto positivo de supervisión por un centro metabólico (Heringer et al. 2010)
Relevancia clínica: Alta *1
SINTOMATICO
El diagnóstico debe sospecharse en base a:
Se confirma por actividad enzimática significativamente reducida y/o por la detección de mutaciones patogénicas en los dos alelos de GCDH.
PRESINTOMÁTICO
Los dos subtipos tienen un curso clínico similar y un alto riesgo de desarrollar daño del núcleo estriado si no son tratados. Un estudio neurorradiológico reciente reveló una gran frecuencia de anormalidades en la sustancia blanca que progresan con la edad y altas concentraciones intracerebrales de ácido glutárico y ácido 3 hidroxi-glutárico detectados en vivo mediante espectroscopia por resonancia magnética de protones en altos excretores. Sin embargo la relevancia clínica de estas observaciones tiene que ser determinada. *1
Gracias al cribado neonatal o prueba del talón se identifican los niveles elevados de glutarilcarnitina (C5D5) , mediante gotas de sangre en papel analizado por espectrometría tándem de masas.
Si tiene valor positivo (C5D5 por encima del nivel de corte), se confirma con análisis de orina de ácidos orgánicos, con elevación del ácido glutárico (AG), 3-hidroxiglutárico (3-OH-GA), ácido glutacónico y glutarilcarnitina; mediante un análisis cuantitativo de ácidos orgánicos en orina, cromatografía de gases-espectrometría de masas y/o espectrometría de masas tándem (acilcarnitinas).
La detección presintomática se realiza mediante programas de cribado neonatal rutinarios implementados en algunos países, como en España.
El diagnóstico se confirma mediante la detección de las mutaciones de los dos alelos de GCDH o la medición de la actividad enzimática en fibroblastos o leucocitos (significativamente reducida) que tiene una sensibilidad de 98-99%.
La actividad enzimática ayuda al diagnóstico en el caso de que el estudio genético sea negativo y la bioquímica o estudios neurorradiológicos sugieran la enfermedad.
Los altos excretores tienen una actividad enzimática 0-3% y los bajos excretores de hasta el 30%.
Si solo se encuentra una o ninguna mutación causante de enfermedad, pero se encuentran otras características bioquímicas y o neurorradiológicas sugerentes de Aciduria Glutárica tipo I, se debe determinar la actividad de GCDH en leucocitos o fibroblastos. Una actividad significativamente reducida confirmará el diagnóstico, mientras que una actividad normal (o valores en el rango de los portadores heterozigotos) lo excluye. *1
Recomendación 2
Fuerte recomendación para: Un resultado positivo del cribado neonatal y datos clínicos, bioquímicos y / o neurorradiológicos sugestivos de GA1 deben confirmarse mediante estudio diagnóstico, incluyendo el análisis cuantitativo de GA y 3-OH-GA en orina y / o sangre, mutación del gen GCDH, y / o análisis enzimático GCDH en leucocitos o fibroblastos.
Nivel de evidencia Moderado SIGN 2+ a 4.Consistencia de evidencia alta
Relevancia clínica Alta.*1
La Aciduria Glutárica tipo I es un candidato razonable para cribado neonatal y ha sido incluida en los paneles de cribado neonatal por espectrometría de masas en muchos países en todo el mundo.
El cribado neonatal masivo en la población de Aciduria Glutárica tipo I se lleva a cabo mediante el análisis de acilcarnitinas por espectrometría de masas en tándem en gotas de sangre seca, que ha aumentado la sensibilidad y ha reducido los falsos positivos.
A pesar de esto, no se identifica a todos los pacientes, especialmente los excretores bajos, por lo que un resultado negativo, no excluye el diagnóstico. Los bajos excretores presentan niveles normales o levemente elevados y pueden no ser detectados, ya que la sensibilidad del cribado para este fenotipo es del 84% *2
Declaración 1:
La aciduria glutárica tipo-I debe ser incluida en el diagnóstico diferencial si el cribado neonatal muestra (1) carnitina libre disminuida o (2) glutarilcarnitina elevada pero el diagnóstico de confirmación en el niño es negativo o no se puede encontrar otra explicación adecuada al cribado inicial anormal. *1
PRENATAL:
Se puede realizar en las familias en riesgo, aunque su indicación es cuestionable.
El test prenatal puede realizarse mediante análisis genético y de la enzima GCDH de muestras de vellosidades coriónicas a las 8-10 semanas o midiendo los niveles de ácido glutárico en el líquido amniótico a las 16-20 semanas en familias en riesgo.
Es necesaria una prueba genética para confirmar el diagnóstico prenatal.
DIFERENCIAL
GA1 MATERNO
El cribado neonatal positivo, en algunos casos acaba normalizando los niveles en el recién nacido y se encuentran en la madre unos niveles de carnitina bajos o glutarilcarnitina aumentada.
Los cromosomas del núcleo de las células humanas, llevan la información genética de cada persona. 46 cromosomas distribuídos en 23 pares, que se numeran del 1 al 22 y los cromosomas sexuales se designan X e Y. Los varones tienen un cromosoma X y un Y, las mujeres tienen dos cromosomas X.
Cada cromosoma tiene un brazo corto llamado p y un brazo largo llamado q. Los cromosomas se subdividen en muchas bandas que están numeradas, que especifican la ubicación de los genes que están presentes en cada cromosoma.
Los trastornos genéticos recesivos se dan cuando un individuo hereda un gen anormal para el mismo rasgo de cada padre. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
En las personas con GA-1, ninguno de los genes que producen la enzima glutaril-CoA deshidrogenasa funciona bien. Se hereda de cada padre un gen alterado causante de la enfermedad.
Los padres que son parientes cercanos (consanguíneos) tienen mayores posibilidades que los padres no emparentados de tener ambos el mismo gen anormal, lo que aumenta el riesgo de tener hijos con un trastorno genético recesivo.
Es importante informar a los de familiares que pueden ser portadores, ya que existe la posibilidad de que también puedan tener niños con GA-1.
Contamos con asesoramiento genético disponible. El consejero genético podrá aclarar las dudas sobre cómo se hereda la enfermedad, qué alternativas tiene en futuros embarazos y qué pruebas están disponibles para el resto de la familia
El estudio genético para detectar la GA-1 puede realizarse a partir de una muestra de sangre. Las pruebas genéticas, también llamadas análisis de ADN, buscan cambios en el par 19 de genes que causan la GA-1.
Hasta el momento 187 mutaciones patogénicas han sido publicadas y están en la base de datos de mutaciones genéticas humanas.*1 ( en población europea la más común es R402W).
Si se encontraron mutaciones en ambos genes, se pueden realizar análisis de ADN (muestra de vello coriónico o una amniocentesis) durante embarazos futuros. Los padres pueden elegir hacer los estudios de detección durante el embarazo o esperar hasta el nacimiento. Un consejero genético podrá explicarle las alternativas que tiene y aclararle todas sus dudas sobre las pruebas que le puede realizar al bebé antes o después del nacimiento.
Los hermanos de un bebé con GA-1 tienen probabilidades de ser portadores o tener la enfermedad, aunque no hayan tenido síntomas; por ello es importante determinar si tienen GA-1 para evitar problemas de salud graves. Consulte a su especialista o consejero genético sobre qué debe hacer.
GA1 + SANO:
Si una persona con GA1 y una persona que tiene dos copias normales del gen GCDH tienen hijos, cada niño será portador de GA1.
PORTADOR + PORTADOR
Cuando ambos padres son portadores:
GA1 + PORTADOR:
El seguimiento regular en centros expertos en metabolismo aumenta significativamente la probabilidad de un curso de la enfermedad asintomático. El tratamiento se debe adaptar específicamente a cada paciente. El objetivo es evaluar la eficacia del tratamiento e identificar complicaciones o efectos secundarios.
Fuerte recomendación para: La efectividad terapéutica debe ser monitoreada con seguimiento regular e intensificado a cualquier edad si los síntomas progresan, se manifiestan nuevos síntomas (enfermedad o terapia relacionada), o se sospecha de falta de adherencia a las recomendaciones de tratamiento. Ver Recomendaciones 13-17.
Nivel de evidencia: Moderado (SIGN 2++ a 3)
Relevancia clínica: Dependiendo del punto final en particular. *1
Seguimiento clínico después de lesiones craneales: Incluso con el tratamiento recomendado y en pacientes sin macrocefalia, la hemorragia subdural puede ocurrir después de un traumatismo craneal menor. Recientes investigaciones revelan una mayor incidencia en los altos excretores.
Recomendación número 12
Recomendación para: Los individuos con AG-I deben ser hospitalizados y supervisión clínica estrecha después de un traumatismo craneal.
Nivel de evidencia: Bajo (SIGN 3 a 4)
Relevancia clínica: Alta
Declaración número 4:
Los efectos psicosociales del diagnóstico y tratamiento de la AG-I deben ser evaluados tanto en los individuos afectados como en sus familias como parte del seguimiento rutinario.
ANALÍTICAS:
Su hijo se someterá periódicamente a un análisis de sangre para medir sus niveles de aminoácidos. Las pruebas de orina también pueden hacerse. Es posible que sea necesario ajustar la dieta y los medicamentos de su hijo en función de los resultados de análisis de sangre y orina.
Durante el primer año suele ser trimestral como mínimo y hasta los 6 años semestrales.
Deberá hacerse análisis de sangre de forma periódica para medir el nivel de aminoácidos junto con análisis de orina. La dieta y el medicamento de su hijo pueden necesitar ajustes según los resultados de los análisis de sangre y orina.
El monitoreo debe intensificarse a cualquier edad si hay nuevas complicaciones o falta de adherencia al tratamiento.
Recomendación número 13
Recomendación para: El análisis de las concentraciones urinarias de ácido glutárico y 3-hidroxiglutárico no debe ser utilizado para el seguimiento del tratamiento.
Nivel de evidencia: Moderado (SIGN 2+ a 3)
Relevancia clínica: Baja
Recomendación número 14
Fuerte recomendación para: Se deben cuantificar con frecuencia los aminoácidos en plasma en bebes y niños con una dieta baja en lisina (de forma ideal 3-4 horas después de comer). La concentración de lisina y de otros aminoácidos esenciales se debe mantener dentro del rango normal.
Nivel de evidencia: Moderado (SIGN 2+ a 4). La consistencia de la evidencia es alta.
Relevancia clínica: Alta
Recomendación número 15
Recomendación para: Se deben seguir con frecuencia los niveles de carnitina en plasma en todos los individuos con AG-I.
Nivel de evidencia: Moderado (SIGN 2+ a 4). La consistencia de la evidencia es moderada.
Relevancia clínica: Alta
VACUNAS EN GA1
Los pacientes con enfermedades crónicas deben cumplir unos calendarios de vacunaciones optimizados.
Debe considerarse siempre la optimización de la vacunación en todos los convivientes de enfermos crónicos, tanto de las vacunas incluidas en el calendario oficial como de otras no sistemáticas como la de la gripe anual y la de la varicela.
Si tras la vacuna no aparece ninguna sintomatología, el paciente puede continuar con su tratamiento y dieta habitual.
Si nos encontramos ante una situación de fiebre >38ºC, se debe iniciar el descenso del aporte de proteínas naturales en la dieta, mediante el régimen de emergencia facilitado por sus especialistas habituales. Se debe poner en contacto con sus médicos especialistas en enfermedades metabólicas.
Puedes acceder al documento realizado por la Dra Silvia Chumillas
CUANDO PONERSE EN CONTACTO CON EL ESPECIALISTA
Para algunos bebés y niños, incluso una enfermedad leve puede provocar una crisis metabólica, por ello el contacto con su especialista en estos casos es importante:
Los niños que están enfermos a menudo no quieren comer. Si no pueden comer, o muestran los signos anteriores, deben acudir al hospital, la prevención es el mejor tratamiento en AG1. Es conveniente tener por escrito el protocolo de emergencia y llevarlo consigo cada vez que vaya al hospital, los servicios de urgencias no suelen estar familiarizados con la enfermedad y el protocolo es la guía en la que deben apoyarse.
Los estudios neurorradiológicos se deben realizar si existen signos de deterioro neurológico.
Notablemente, han sido presentados casos aislados de lesiones cerebrales neoplásicas en individuos no tratados con enfermedad de inicio tardío y en un adulto. Sin embargo no está claro si estos hallazgos son una coincidencia o si los adultos con Aciduria Glutárica tipo I tienen un riesgo aumentado de neoplasias cerebrales. *1
Recomendación número 16
Recomendación para: Los estudios neurorradiológicos se deben realizar si ocurren signos de deterioro neurológico
Nivel de evidencia: Moderado (SIGN 2+ a 4). Consistencia de la evidencia moderada
Relevancia clínica: Moderada a alta
EVALUACIÓN NEUROCOGNITIVA
Los individuos con GA1 pueden estar en riesgo de alteraciones de la función cognitiva. Por lo que se debe realizar una evaluación regular de las funciones neuropsicológicas:
También se ha descrito deterioro cognitivo en individuos con AG-I de inicio tardío.
Recomendación número 17
Recomendación para: Se deben evaluar de forma regular las funciones neuropsicológicas (inteligencia/coeficiente de desarrollo, función motora y lenguaje), para detectar déficit específicos de forma precoz y permitir así el inicio de estrategias de intervención apropiadas.
Nivel de evidencia (SIGN 2+ a 3). Consistencia de la evidencia moderada.
Relevancia clínica:Alta
TRANSICIÓN AL ADULTO
La transición de la pediatría a la medicina adulta para los adolescentes y adultos jóvenes es esencial para el manejo a largo plazo y debe estar muy bien organizada, planificada, continua e interdisciplinaria.
No existen protocolos para la transición pero un buen comienzo puede ser ver a los afectados el especialista de adulto y el pediatra, nutricionista, psicólogos y trabajadores sociales, y más adelante continuar de forma independiente.
En la pubertad y el inicio de la edad adulta existe mucho riesgo de falta de adherencia al tratamiento, que puede afectar negativamente al pronóstico clínico. Es esencial una supervisión continua por un centro de metabolismo especializado por la falta de experiencia en este campo.
CALIDAD DE VIDA
La evaluación de factores psicosociales y de la calidad de vida en los afectados y sus familias es una parte importante del manejo a largo plazo. El impacto de la enfermedad puede ser una gran carga para la familia cuando son niños, por lo que su habilidad para afrontar la enfermedad es muy importante en la calidad de vida del paciente.
Embarazo
El manejo del embarazo debe ser supervisado por un equipo interdisciplinario. No hay evidencia científica ni experiencia clínica suficiente sobre la eficacia o la necesidad del tratamiento de emergencia durante el período periparto, y no se pueden hacer recomendaciones. Se han publicado casos de un curso clínico sin complicaciones para la madre y el niño en mujeres que han recibido tratamiento de emergencia durante el período periparto, así como en mujeres que no recibieron ninguna terapia específica. Sin embargo, para los procedimientos quirúrgicos como cesáreas se debe considerar la recomendación número 9 como válida.
Los estudios neurorradiológicos se deben realizar si existen signos de deterioro neurológico.
Notablemente, han sido presentados casos aislados de lesiones cerebrales neoplásicas en individuos no tratados con enfermedad de inicio tardío y en un adulto. Sin embargo no está claro si estos hallazgos son una coincidencia o si los adultos con Aciduria Glutárica tipo I tienen un riesgo aumentado de neoplasias cerebrales. *1
Recomendación número 16
Recomendación para: Los estudios neurorradiológicos se deben realizar si ocurren signos de deterioro neurológico
Nivel de evidencia: Moderado (SIGN 2+ a 4). Consistencia de la evidencia moderada
Relevancia clínica: Moderada a alta
EVALUACIÓN NEUROCOGNITIVA
Los individuos con GA1 pueden estar en riesgo de alteraciones de la función cognitiva. Por lo que se debe realizar una evaluación regular de las funciones neuropsicológicas:
También se ha descrito deterioro cognitivo en individuos con AG-I de inicio tardío.
Recomendación número 17
Recomendación para: Se deben evaluar de forma regular las funciones neuropsicológicas (inteligencia/coeficiente de desarrollo, función motora y lenguaje), para detectar déficit específicos de forma precoz y permitir así el inicio de estrategias de intervención apropiadas.
Nivel de evidencia (SIGN 2+ a 3). Consistencia de la evidencia moderada.
Relevancia clínica:Alta
TRANSICIÓN AL ADULTO
La transición de la pediatría a la medicina adulta para los adolescentes y adultos jóvenes es esencial para el manejo a largo plazo y debe estar muy bien organizada, planificada, continua e interdisciplinaria.
No existen protocolos para la transición pero un buen comienzo puede ser ver a los afectados el especialista de adulto y el pediatra, nutricionista, psicólogos y trabajadores sociales, y más adelante continuar de forma independiente.
En la pubertad y el inicio de la edad adulta existe mucho riesgo de falta de adherencia al tratamiento, que puede afectar negativamente al pronóstico clínico. Es esencial una supervisión continua por un centro de metabolismo especializado por la falta de experiencia en este campo.
CALIDAD DE VIDA
La evaluación de factores psicosociales y de la calidad de vida en los afectados y sus familias es una parte importante del manejo a largo plazo. El impacto de la enfermedad puede ser una gran carga para la familia cuando son niños, por lo que su habilidad para afrontar la enfermedad es muy importante en la calidad de vida del paciente.
Embarazo
El manejo del embarazo debe ser supervisado por un equipo interdisciplinario. No hay evidencia científica ni experiencia clínica suficiente sobre la eficacia o la necesidad del tratamiento de emergencia durante el período periparto, y no se pueden hacer recomendaciones. Se han publicado casos de un curso clínico sin complicaciones para la madre y el niño en mujeres que han recibido tratamiento de emergencia durante el período periparto, así como en mujeres que no recibieron ninguna terapia específica. Sin embargo, para los procedimientos quirúrgicos como cesáreas se debe considerar la recomendación número 9 como válida.
Las personas con GA-2 tienen defectuosos los genes encargados de la transferencia de electrones de la cadena respiratoria de la mitocondria (orgánulo de la célula que produce la energía para su actividad).
Las personas con GA-2 tienen defectuosos los genes encargados de la transferencia de electrones de la cadena respiratoria de la mitocondria (orgánulo de la célula que produce la energía para su actividad).
La Aciduria Glutárica tipo 2 (AGT-2) es un trastorno genético raro que afecta el metabolismo de los ácidos grasos y ciertos aminoácidos, provocando una acumulación tóxica de ácidos orgánicos en el organismo. Esta enfermedad pertenece a los Errores Congénitos del Metabolismo y también se clasifica como una aciduria orgánica o aciduria dicarboxílica múltiple .
La AGT-2 se origina por mutaciones en los genes que codifican la flavoproteína de transferencia de electrones (ETF) o la ETF-ubiquinona oxidorreductasa (ETF-QO) , dos enzimas fundamentales para el metabolismo energético celular. La deficiencia en estas enzimas altera el proceso de oxidación de los ácidos grasos y aminoácidos, interrumpiendo la producción de energía y generando una acumulación de sustancias tóxicas, como ácidos grasos de cadena larga y ácidos dicarboxílicos, en la sangre y los tejidos.
Las personas con GA-2 tienen defectuosos los genes encargados de la transferencia de electrones de la cadena respiratoria de la mitocondria (orgánulo de la célula que produce la energía para su actividad).
Resulta de la deficiencia o mutaciones en cualquiera de los tres genes, ETFA , ETFB y ETFDH:
Las personas con mutaciones que resultan en una pérdida completa de cualquiera de las enzimas, es probable que experimenten los síntomas más graves.
Las mutaciones que permiten que la enzima retenga alguna actividad pueden dar como resultado formas más leves del trastorno.
Provoca que una de las enzimas necesarias no funcione correctamente o no se produzca en absoluto. La función de estas enzimas que son normalmente activas en la mitocondria (los centros de células productoras de energía) es ayudar a generar energía para el cuerpo, mediante la descomposición de grasas y proteínas de los alimentos que comemos y las almacenadas en el cuerpo.
Estos nutrientes tan sólo parcialmente degradados, se acumulan en las células y las dañan, causando los signos y síntomas de la acidemia glutárica tipo II.
Cuando falta una de las enzimas, el cuerpo no puede descomponer la proteína y la grasa para obtener energía, y debe depender de la glucosa. En el cuerpo hay una cantidad limitada de glucosa, y cuando se ha agotado (no comemos durante un período de tiempo, nos olvidamos de una comida o dormimos), el cuerpo trata de usar grasa y proteínas. Debido a este fallo, no lo consigue correctamente y conduce a la acumulación de ácido glutárico y otras sustancias nocivas en la sangre. También causa un nivel bajo de azúcar en la sangre, llamado hipoglucemia.
Las enfermedades típicas de la infancia pueden causar formación de ácido glutárico en el cuerpo, ya que el organismo necesita mayor energía y descompone sus grasa y proteína para conseguirla.
Los defectos en la vía del complejo mitocondrial ETF/ETF-QO que transfiere electrones desde la primera etapa de la betaoxidación al sistema de transporte de electrones, bloquean la beta oxidación de ácidos grasos, oxidación de aminoácidos de cadena ramificada y de Glutaril-CoA en la vía metabólica de la lisina, triptófano e hidrolisina.
La deficiencia de acilcoenzima A deshidrogenasa múltiple sensible a la riboflavina se caracteriza, entre otras características, por una disminución en la capacidad de beta-oxidación de los ácidos grasos. La proteína 3 de desacoplamiento muscular (UCP3; 602044 ) se regula positivamente en condiciones que aumentan los niveles de ácido graso libre circulante y / o disminuyen la betaoxidación de ácidos grasos. Todos los parámetros se restauraron para controlar los valores después del tratamiento con riboflavina. se debe a la acumulación de ácidos grasos musculares / acylCoA.
MADD debido a mutaciones de ETFDH puede dar como resultado una miopatía aislada con deficiencia secundaria de coenzima Q10
La acidemia glutárica tipo II es un trastorno muy raro; su incidencia precisa es desconocida. Ha sido reportado en varios grupos étnicos diferentes. La prevalencia al nacer se estima en 1/200.000 pero se observan grandes variaciones entre países y etnias.
No existe un protocolo de tratamiento para las formas neonatales graves, pero el diagnóstico precoz y la introducción rápida de un tratamiento dietético (restricción de proteínas y grasas), riboflavina (vitamina B2) y coenzima Q10 puede mejorar el pronóstico, especialmente en las formas tardías y miopáticas.
El cuadro clínico de GA II según el defecto genético es indistinguible; ya que cada defecto puede conducir a casos leves o severos.
Según las características clínicas se dividen en:
Es importante destacar que se ha demostrado que el tratamiento con riboflavina mejora los síntomas y los perfiles metabólicos en muchos pacientes, en particular los que tienen el tipo III, el inicio tardío y la forma más leve.
Los síntomas de GA-2 pueden ser muy diferentes de persona a persona. Pueden aparecer en el período del recién nacido o de forma tardía en la infancia, juventud o la edad adulta.
Algunos bebés tienen sus primeros síntomas poco después del nacimiento.
Si los síntomas ocurren de forma tardía, pueden comenzar en cualquier momento desde la primera infancia hasta la edad adulta.
La hipoglucemia y crisis metabólica puede ocurrir:
Algunas personas con GA-2 nunca tienen síntomas y solo se ven afectadas después de que se diagnostica a un hermano o hermana.
Un pequeño número de recién nacidos con la forma neonatal, han mostrado efectos positivos al tratamiento.
En la forma tardía. con un tratamiento rápido y cuidadoso, los niños y adultos con GA-2 generalmente viven vidas saludables con crecimiento y desarrollo normales.
El objetivo del tratamiento es prevenir problemas a largo plazo. Sin embargo, los niños que tienen crisis metabólicas repetidas pueden desarrollar problemas de aprendizaje de por vida.
El tratamiento generalmente se necesita durante toda la vida, habitualmente es individualizado, adaptado a las características y necesidades de cada niño.
Su médico metabólico continuará aconsejándole sobre la frecuencia con que su hijo debe comer a medida que crece.
Los especialistas crearán una dieta que satisfaga las necesidades de su hijo.
3- Riboflavina: se asocia a una mejora clínica, y del lactato y creatin kinasa CK en las formas tardías y miopáticas. Este es un tipo de vitamina B (vitamina B2). Ayuda a convertir los carbohidratos, proteínas y grasas en energía para el cuerpo.
4- Carnitina: ayuda al cuerpo a generar energía a partir de la grasa en los alimentos y la grasa almacenada en el cuerpo. También ayuda a las células a deshacerse de los desechos dañinos producidos durante la descomposición de la grasa. Los suplementos de carnitina se pueden usar como tratamiento para algunos trastornos metabólicos.
Durante una enfermedad o infección, los niños con GA-2 tienen una probabilidad mucho mayor de desarrollar hipoglucemia o una crisis metabólica. Necesitan beber líquidos y comer carbohidratos extra cuando están enfermos, incluso si no tienen hambre, o pueden tener una crisis metabólica.
Los niños que están enfermos a menudo no quieren comer. Si no pueden comer, o si muestran signos de hipoglucemia o una crisis metabólica, es posible que deban tratarse en el hospital. Pregúntele a su médico metabólico si debe llevar una carta especial de viaje con instrucciones médicas para el cuidado de su hijo.
El tratamiento de los fenotipos más graves consiste en la restricción de grasas y de proteínas y la adopción de una dieta rica en carbohidratos. Es esencial evitar estrictamente el ayuno y otros tipos de agresiones precipitantes. Se debe contar con regímenes de urgencia para cualquier descompensación metabólica.
Se observa también un efecto positivo a la suplementación con Coenzima Q10.
Para casos moderadamente graves se ha utilizado 3-hidroxibutirato con éxito, pero son necesarios estudios ulteriores al respecto.
No use ningún suplemento sin consultar con su especialista.
Puede causar crisis metabólicas. Algunos de los primeros síntomas de una crisis metabólica son:
Otros síntomas luego siguen:
Si no se trata una crisis metabólica, un niño con GA-2 puede desarrollar:
GA2 puede causar crisis metabólicas.
Algunos de los primeros síntomas de una crisis metabólica son:
Si no se trata una crisis metabólica, un niño con GA-2 puede desarrollar:
DIAGNÓSTICO PRESINTOMÁTICO: El cribado neonatal o prueba del talón ayuda al inicio de un tratamiento adecuado, que previene muchas de las descompensaciones y sus posibles secuelas. Está disponible en varios países europeos, pero todavía no hay suficiente experiencia a pesar de ello, por el escaso número de casos.El estudio de las mutaciones en los genes que codifican para las subunidades α y β del gen ETFA/ETFB y ETF-QO confirma el diagnóstico.El GA-2 se puede confirmar mediante pruebas realizadas en muestras de orina, sangre o piel.– En sangre se observa un incremento de acilcarnitinas de C4-C18, pueden presentar una disminución grave de carnitina.– Normalmente el análisis de los ácidos orgánicos en orina pone de manifiesto incrementos de combinaciones de ácidos dicarboxílicos, ácido glutárico, ácido etilmalónico, 2-hidroxiglutarato y de la glicina.– El flujo oxidativo de ácidos grasos en los fibroblastos (punción de piel) y el análisis de acilcarnitina en los fibroblastos tras la incubación con ácido palmítico suelen ser anómalos.DIAGNÓSTICO SINTOMÁTICO: se realiza en base a la presentación clínica: concentración de glucosa en la sangre baja, con ausencia de cuerpos cetónicos, acidosis láctica y una deficiencia de carnitina, incremento en ocasiones de enzimas hepáticas y creatin kinasa. En la forma tardía se observa en las descompensaciones metabólicas.
DIAGNÓSTICO PRENATAL: Es posible realizar un diagnóstico prenatal cuando se han identificado dos mutaciones patogénicas en la familia.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:
CONSEJO GENÉTICO: Se hereda como carácter autosómico recesivo y existe la posibilidad de asesoramiento genético.
Si se han encontrado ambos cambios genéticos en su hijo, se pueden realizar pruebas de ADN durante futuros embarazos. La muestra necesaria para esta prueba se obtiene mediante vellosidades coriónicas o amniocentesis .
Si las pruebas de ADN no son útiles, se puede realizar una prueba de enzimas en las células del feto. La muestra necesaria para esta prueba se obtiene mediante amniocentesis.
Los padres pueden optar por hacerse la prueba durante el embarazo o esperar hasta el nacimiento para que el bebé sea examinado. Un especialista en genética puede explicarle sus opciones y responder preguntas sobre las pruebas prenatales o las pruebas de su bebé después del nacimiento.
GA-2 se hereda de manera autosómica recesiva.
Todos tenemos un par de genes que producen la enzima ETF y otro par que produce la enzima ETF: QO.
En los niños con GA-2, el par de genes para una de estas enzimas no funciona correctamente. Estos niños heredan un gen que no funciona para la enfermedad de cada padre.
Una persona tiene que heredar dos copias mutadas del mismo gen (una copia mutada de cada padre) para padecer la enfermedad. Si una persona hereda una copia mutada de un gen y una normal, en la mayoría de los casos será una persona sana portadora, ya que, la copia normal va a compensar a la mutada. Ser una persona portadora significa que no se tiene la enfermedad, pero que se posee una copia mutada del gen de la pareja de genes.
Los padres de niños con GA-2 no suelen tener el trastorno; pero cada padre tiene un solo gen no funcional para GA-2, son portadores . Los portadores no tienen deficiencia de GA-2 porque el otro gen de este par está funcionando correctamente.
Si ambos progenitores son portadores de la misma mutación del gen, pueden transmitir el gen mutado o el normal a su descendencia y esto va a ocurrir al azar. Si ambos progenitores son portadores de la misma mutación del gen pueden transmitir el gen mutado o el normal a sus hijos y esto va a ocurrir al azar.
Cada uno de los hijos de padres portadores de la misma mutación génica tiene un 25% de probabilidad (1 de 4 posibilidades) de heredar la mutación de ambos progenitores y padecer la enfermedad. Esto también significa que hay un 75% de probabilidad (3 de 4 posibilidades) de que el niño no este afectado por la enfermedad. Esta probabilidad sigue siendo la misma en cada embarazo y en niños o niñas.
Los hermanos y hermanas de un bebé con GA-2 tienen la posibilidad de ser portadores o de tener la enfermedad, incluso si no han mostrado síntomas. Es importante su detección, porque el tratamiento temprano puede prevenir problemas de salud graves.
Tratamiento estandar MAD
LINK: https://www.familiasga.com/wp-content/uploads/2018/10/TRATAMIENTO-ESTANDAR-MAD.pdf
Tratamiento de descompensación MAD
LINK:
https://www.familiasga.com/wp-content/uploads/2018/10/TRATAMIENTO-EN-DESCOMPENSACI%C3%93N-MAD.pdf
Protocolo GA2 2008 BIMDG
LINK:
https://www.familiasga.com/wp-content/uploads/2018/11/PROTOCOLO-GA2-2008-BIMDG.pdf
Quienes ante el desconocimiento general sobre la enfermedad, la variabilidad en su tratamiento y la falta de contacto con otras familias, decidieron unir esfuerzos para mejorar la calidad de vida de los afectados y sus familias.
El tratamiento de emergencia es el componente más importante de la estrategia de tratamiento. Dado que la lesión estriatal aguda ocurre o insidiosamente hasta los 6 años de edad, las recomendaciones de tratamientos para el mantenimiento y el tratamiento de emergencia son estrictas para los pacientes mayores de 6 años de edad.
Pregúntele al médico especialista si su hijo debe llevar consigo unas recomendaciones médicas sobre su tratamiento.
No use ningún medicamento sin antes consultar con su médico especialista en metabolismo.
Quienes ante el desconocimiento general sobre la enfermedad, la variabilidad en su tratamiento y la falta de contacto con otras familias, decidieron unir esfuerzos para mejorar la calidad de vida de los afectados y sus familias.
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